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勇于突破,持续创新
来源: fbe-china.com作者: Kenny Fu时间:2019-10-09 18:20:20点击:4545

SUMMARY:Vetter Development Services USA Inc. has installed a FIRST-OF-ITS-KIND VIAL FILLER that incorporates aseptic fi lling, stopper insertion and capping in a single system to produce pharmaceutical product for clinical trials.

一种新型的玻璃瓶灌装系统在维特美国的工作现场,公司全名为芝加哥维特发展服务(美国)公司(VDS), 为世界上最先进的无菌临床制剂操作系统之一。该操作系统的核心是由博世包装技术有限公司提供的一台型号为MHI 2020B的玻璃瓶灌装机,它是业内独一无二的、专为无菌临床制剂开发的机器,允许高度自动的玻璃瓶灌装和封盖,特别适用于小剂量的药物灌装。

该操作包含一次性系统和一个限制进入屏障系统(RABS),极大地降低了药物受污染的风险。该系统集玻璃瓶灌装、加橡皮塞及封铝盖等工序于一身。

维特执行总裁托马斯•奥特(Thomas Otto)说,“在维特芝加哥工厂,我们专注于从临床前到二期的早期产品的制造,之后我们将会量产并将其转移到我们的商业制造工厂进行三期的灌装和市场生产。为了确保能够无缝对接到商业制造,我们在早期的工作现场(芝加哥)复制了商业工艺。”

维特公司的芝加哥工厂为维特发展服务的扩展。总部设在德国拉文斯堡的维特公司,是一家独立的国际性的专门机构、合同开发商以及无菌预填充注射器系统、注射液筒和药瓶的制造商,在高质量无菌预灌装注射系统方面,具有25年以上的生产经验。

维特公司芝加哥工厂的新型自动生产线,用于灌装冰冻或液体产品(达到10,000单位/批次),其监视系统整合灌装和封盖程序于一体,该生产线可以操作大小从0.1mL至23mL不等的玻璃容器。

由博世提供的限制进入屏障系统(RABS),为一个配有高效微粒空气过滤器(HEPA)的、能够过滤单向空气的刚性墙围,可获得ISO5标准规定的分级空间。所有处理空气的设备均内置于该系统内,手套机、袖子和手套均固定在壁上。维特的操作人员在正常操作期间不得进入到RABS范围内,所有操作人员的活动均通过手套机实现。维特芝加哥工厂现场的RABS被安置在一个10,000级的区域内,该系统自身被定为100级净化室。

操作所用的药瓶,经一个高压灭菌器消毒后被传送到RABS系统内的一个转台上,药瓶被排成单列置于传送带上,离开转台后再送往收集点,处理单元一次拾起两个瓶子,然后回转放到称重装置上。

称重装置给每个空瓶称重后,灌装针嘴下降并灌装产品,直到瓶内产品份重达到设定重量值,结束灌装。精密的称重系统可以通过程序设定不同的灌装量和不同的产品,灌装过程100%地受控。

一次性部件

产品通过蠕动泵或滚动式隔膜泵,从储罐泵进入到瓶子里。该类型的泵及其相关产品,备有一次性接触的配件,这样就免去了清洗验证,也避免了接触产品的配件过长的周期带来的污染。每经过一种产品流程,所有接触到产品的设备均被处理掉,这就避免了给下一产品操作造成污染。

博世可以供应蠕动式和滚动式隔膜泵以及PreVAS一次性套件,足以满足使用要求。

无菌一次性剂量系统的PreVAS系列产品,为一个完全预先组装且预先消毒的剂量系统,与验证文件一起提供。

这使得无风险的灌装作业以一种一次性的模式拓展,PreVAS消除了复杂的清洗程序和验证协议,使整个系统得以快速安装,并按以前系统所需的时间段进行操作。

橡皮塞由一个振动碗提供,从输送带向下传送到处理单元中收集两个塞子的地方,并将其置于仍然留在灌装区的两个瓶子上面,然后操纵杆向下倾斜将塞子紧紧地塞到位。如果灌装机是在操作冻干产品,则操纵杆仅仅是部分地坐封冻干的特制塞子。

之后药瓶处理单元收集药瓶,将其放到下一站准备加瓶盖。与瓶塞相似,盖子从振动碗由斜槽下送至另一个处理单元收集两瓶盖处,将其置于两个瓶塞上面。

瓶盖自身附带铝制裙板,药瓶紧接着传向另一站,在那里与迎面而来的水平轮反向转动,从而将铝裙板紧紧地卷压到药瓶上。

药瓶在平行道内卸开,卸到一个右倾斜角度的输送带上。

冻干法

个别产品需采用冻干法,即冰冻干燥的另一种说法。冰冻干燥是除掉液体反应物,以支持稳定性选择的一种方法。经冰冻干燥后的产品跟液体化合药物相比,将具有显著的更长的货架寿命期。

通过冰冻化合药物,降低周围的压力使得材料内冰冻的水分直接由固态升华到气态,从而达到冰冻干燥的目的,该方法特别适合于热敏感类产品,因为热量无法作用于干燥后的产品。

在维特,药瓶通过冻干法加压瓶塞之后被分流出灌装生产线。为了抽空水汽,冻干瓶塞四周备有槽道供水汽散逸。此外,瓶塞也没有完全压进药瓶内。

药瓶被推送到装在RABS侧面的吸附平台上面。当灌装完成时,操作员将累积的药瓶拉到一个托盘里面,并将其塞进冻干器内。在维特,由霍夫特殊工程公司供应的装置能够在五层的架子上装入10个托盘。

在第一层的两个托盘被并列塞进后,该装置会自动将其提起以便另两个托盘能够塞进下一层。该操作重复进行直到所有10个托盘均塞进,之后装置关闭,舱室内抽真空。

通常,该过程需要一至四天(取决于处方和灌装量)以完成冻干,到时每个瓶子的里面会出现一层固体的产品,叫做冻干饼。

含有冻干饼的药瓶会放回到进料的转台并进入生产线,该药瓶旁路灌装和瓶塞塞入步骤,操作恢复到操纵杆下降点处以将瓶塞推进到药瓶内。

奥特说,“维特是首家使用博世专为临床阶段和高价位药品设计的新型系统的公司。博世灌装机使用所有一次性用的、与药物直接接触的配件以消除清洗验证的需求并因此节省了宝贵的时间和成本。”

奥特继续表示,“这是一台紧凑型的、具备最低限度管道长度、以增加API(活性药物成分)产出的机器,对由维特为其顾客制造的高价位的产品来说尤其重要。1升API的价值随随便便就能超过一百万美元,而这很可能就是一个生物制药研发团队数年心血之结晶了。该机器包含了100%的重量检查系统,而这很大程度是因为,如果药瓶内的药物量不准确,则可能会影响临床的研究结果,特别是小规模的早期试验。”

延伸的自动化

维特的生产线已经将临床制造和研发提升到了一个新的水平,MHI2020B允许自我监视与自我控制的灌装操作,自动化的延展程度使灌装的药物达到一个高度安全的水平。生产线也拥有运输及处理的流程控制以及灌装及封盖的自动处理功能。

玻璃瓶灌装高精准,封盖的条件也满足洁净车间的分类标准,这不仅增加了对药物的保护,同时也保护临床试验的参与者,为药物开发早期得以成功完成做出了重要的贡献。快速而灵活地使用各种一次性的系统,使得维特能够有效地调整制造程序,以满足不同药物的要求。

临床新药的研发对国际制药领域和生物技术工业来说是个关键挑战。不断增长的竞争和较高的研发成本带给创新组合的压力,政府对质量和安全方面的规定——所有这一切均需要一个有效的解决方案。

因此,效率高的国际化标准以及优化的时间——市场间的组合是关键。通常情况下,候选药物是在复杂的实验室内经处理而生产出来的,并且数量有限。另外,很多的药物均为复杂的化合物,对环境极度敏感。

维特在芝加哥的药品加工制作流水线给临床研发的经济和技术要求提供一个解决方案。该工厂可以在临床前至二期的时间段内,以更有效和更安全的方式操作小规模的灌装测试。

使用一次性灌装系统套件装模板使得每次灌装准备工作更快更安全,也降低了准备期的复杂程度和成本。开发研究(兼容性、非正式的稳定性测试)采用的小规模灌装可以在线实现;使用管子和泵送系统对产品的保护特别周到,还有贯穿始末的产品自动化,使维特能够获得特别高的处理结果。

鲜有样本被淘汰,避免过程控制(IPC)试验的破坏,减少管子损失,所有这一切均对有效降低活性药物的损失带来帮助。

该生产线达到了国际标准,使候选药物可利用数的产出更高,节省宝贵的时间和金钱。

除了自动化的药瓶线,面积为24,000平方尺的芝加哥工厂还包括第二间净化室,为半自动化灌装不同品种的药物发货系统。此外还有化学分析实验室、微生物实验室、材料制备和合成功能间、目视检查、cGMP (动态药品生产管理规范)储存区和行政办公室等。

总体上,该工厂允许公司围绕注射用药物的临床研发提供一揽子的服务,给顾客提供从临床前的研发到二期试验的服务。至于三期和商业制造,芝加哥工厂提供产品无缝对接到维特在欧洲的大型的制造工厂。

SUMMARY:A new weatherproof pusher tray lets Burpee display its seeds in outdoor garden centers,keeping its COLORFUL PACKETS IN EASY VIEW of potential customers.

Burpee公司推出一种新的推进式防水托盘,该托盘实现了户外展示袋装种子的目的,也使这些色彩鲜艳的种袋更清晰地展现在潜在客户眼前。

作为美国最大的园艺种子公司,Burpee拥有多个由 Lowes、家得宝等公司经营的花卉商店,在这些花卉商店里,使用的都是Burpee公司的室内零售展示架。

“曾经有一位客户问我们能否提供用于户外的零售展示架,以使袋装种子能够走进户外花卉商店,” Burpee公司负责零部件及大宗商品的采购经理Mike Wooters说,“这意味着我们需要开发一种能够使用在现有的外展示面板上的防水式推进托盘。”

为了防止水分进入,种子的包装有聚乙烯涂层,但是目前使用的整个展示架并没有经过防湿设计。展示架外板有横排的四到六个装有种袋的托盘,这些种袋预先被一个推进器推压堆放起来,当顾客从托盘取出一袋种子时,里面的金属弹簧就会向前挤推,这样一来,总有一包种子在最前面的位置。Burpee公司收到开发户外使用的展示架的要求之前,虽然零售展示架的外板是防水的,但带有金属弹簧的推进式托盘是不防水的。金属暴露在雨水等户外元素时会被腐蚀,因此针对户外条件的任何新设计都必须要有防水和防锈性能。

但是除了具备防水和防锈性能外,Wooters还希望新的推进式托盘还能够解决户外展示的另一个问题:能够保证种袋的安全性。先前的零售架的推进式托盘在最前面留有1/4-1/2英寸的空隙,这样的话,在花卉商店使用时,最后的一两个种袋可能会被风吹走,从而影响销售。“我们想要一种新的推进式托盘设计,能够将仅仅1盎司重的种袋紧紧夹住,使其不至于被风吹走。”Wooters说。

因此,2010年春天,Burpee公司寻找到了一个热成型生产商,它能够设计全新的防水推进式展示托盘,这个公司就是Package Development公司。“我们访问了客户,从他们那里得到了提示,接着又与几个不同的热成型生产商进行了沟通,”Wooter说,“Package Development能够提供最适合的设计,并且他们的模型是独创的,因此我们决定同他们合作。”

别具一格的设计

“我们称它为‘咬合推进式零售架’”, Package Development的董事长Charles Schwester说。“我们有一个活跃的研发部门,他们已经开发出了我们认为符合Burpee公司要求的推进式托盘,而在这之前,在设计的基本理念上面,我们已经做出了两到三套方案,我们做了充分的准备来解决问题,因此Burpee公司支持并鼓励我们继续研发。”

在这之前,Burpee公司和Package Development从未合作过,但这次合作被证明是富有成效的。“Burpee是咬合推进式零售架的灵感启发者,”Schwester说,“他们的投入很有效。两家公司共同申请了专利,并且在整个过程中有很多涉及专利申请的设计修改。”

这种推进式托盘设计的独特之处在于,它是由一整片可回收PET刚性膜吹制冲切并且真空形成的,这种材料是由Klöckner Pentaplast公司生产制造的。Klöckner Pentaplast公司的热成型塑膜业务经理说,“这种PET材料具有可回收性,经过合理的处理,它可以流入到循环链中继续使用。”

Wooters非常赞同这个选择,“这种咬合推进式零售架性能卓越,它透明性好、功能性强、质量高,目前为止没有接到过任何投诉。”Wooters说,“透明性是很重要的,因为我们的种袋使用的是非常鲜艳的四色印刷,目的是抓住消费者的眼球,因此高清晰度有助于消费者购买决策的形成,而Klöckner Pentaplast公司的这种薄膜正好具备了高度的清晰性。”

攻克了一个反复出现的难题

落地式产品零售展示架并不新鲜,但是典型的推进式设计的成本却是非常昂贵的。因为它是由三个独立的部分构成的,其中包括金属弹簧,不仅装配成本高,推进器的模具设计也非常耗费时间,因此效率很低。(另外,Burpee公司目前仍在使用用于室内展示的零售架外板的推进器原始模型,因为这些展示架在目前看来仍然是非常耐用的。)

保持与旧的展示架一致的框架结构是一个挑战,新旧托盘和各种展示所需的托盘相匹配也是难点。展示架面板高度达5英尺,可容纳竖直方向的4排到12排托盘,更多情况取决于种子的类别。例如,填充南瓜种子的袋子底端厚度是1/4英寸,而芹菜种子则几乎是0厚度,这就需要不同的托盘深度来适应。在宽度方面,托盘需能够容纳4到6个袋子。Wooster说:“Package Development的设计允许我们自行剪裁出适用于每个账户的咬合推进式零售架。而事实上,我们已经为2012年花季增加了很多型号。”

出色的设计

运用相当简易的设计——被Schwester描述为“几乎是灵光一现”,外加一点物理学知识,Package Development通过在每个长推杆臂的顶端冲切一个“T”字型的设计,解决了Burpee公司提出的两个问题。在主托盘的延伸处有四个或六个推杆臂,每个容器的中间有一个凹槽,“T”字插进其中。Schwester说,“仅仅需要15秒的时间就可以把推杆臂延伸到主托盘背面瞬间锁住,以及将4个或6个推杆臂成U型弯曲到位,这些动作几乎是同时进行的。”

在“T”型的两边设计了若干热成型的褶槽,用以防止托盘的底部在装满后下垂或弯曲变形。这些褶槽还可以用来保持托盘之间5英寸的间距。在托盘前挡板最高点的位置同样有弯槽的设计,这大大加强了整体的牢固性。这些褶槽就类似于加强肋,可以避免托盘翘曲变形。同时,根据种袋的标准尺寸(4.5in.高 x 3.25in.宽),将每个托盘的前挡板设计为3英寸高,以便于种袋的取出。

Wooters说,“这个高度刚刚好,既足以将种袋挡住不掉下来,又可以很方便的将它取出,这也是将托盘上下间隙设为5英寸的原因所在。”

在靠近“T”的四个褶槽的帮助下,推杆臂可以在竖直方向上支撑种袋,并通过表面光滑的“T”型部位,将袋子推向前方。之所以能够向前推动,是因为当托盘被种袋装满时,推杆臂处于向后挤压状态,具有向前的推力,随着产品的消耗,“T”型不断向前滑动,可以说,推杆臂的下端就像是积聚了能量的线圈,相当于一个弹簧。

支持手动装配

Burpee公司的每一个咬合式推杆零售架都是在宾夕法尼亚州的设备上手动装配的,通过人工将一包包种装入托盘,在推杆臂内刻下一个直角弯曲以更好的支撑起这些种袋。

这些装入产品的咬合推杆式零售架在2011年2月正式投入使用,这个时间正值园艺季节开始。最后,Package Development还重新设计了塑料褶槽展示罩,他们通过开展获得专利的推杆式展示架和展示罩设计的并行工程,使得二者能够很好地配合使用。例如,为了将托盘两边的热成型拇指凹槽更方便的放入展示架,又增加了可以被插入到展示架中的折叠保护翼片的设计。

Burpee公司从一个经营瓦楞纸的中间商那里购买了塑料褶槽展示外罩,而这些塑料展示罩是由一个塑料供应商提供的。

源于高品质的成本节约

“我们的设计能够做到如此简易,离不开Klöckner Pentaplast公司的高品质刚性塑料薄膜,”Schwester说,“我们选择他们作为供应商,是因为我们从经验得知他们的厚度公差能够满足我们的需要,即使是1/30,000英寸的厚度,也具有很好的热成型性和良好的切割性,其产品的高质量允许我们使用更薄的刚性塑料膜,从而降低材料成本。”

这种新型单片吹制成的咬合推杆式零售机不仅节约了包括材料、装配、工时、劳动力等在内的生产成本,还大大减少了运输成本。

弹推式零售展示架模型需要完全组装之后才能运输,并且每个集装箱只能运输很少的数量,而Package Development的设计则允许将展示架像杯子一样嵌套在一起运输。

根据不同的尺寸和设计,数百个架子可以进行一次性包装运输,据Schwester所说,这将节省数百甚至上千美元运费和仓储费用,而更大的好处则是可以减少运输所产生的温室气体的排放。

再也不怕雨

咬合推杆式零售架在户外使用时的防水性能方面,其排水孔的设计使得水从架子的后面流下来,最终从平滑的底端排出,而且推杆臂向后倾斜靠到托架上,可以充当排水管。“Package Development的设计大大超出了我们的预想,” Wooters说,“我们原本以为这项设计对他们来说是一个新的挑战,但是结果证明他们有能力创造出一个更高效的落地式展示架。”

Package Development还在继续为Burpee公司以及更多的潜在用户,比如糖果、药物、感冒药、液粉、芳香剂或者化妆品制造商加强和改造咬合式推杆零售架的设计。随着Package Development专业化设备和定制机器的构建,咬合式推杆零售展示架被推向大规模销售市场已成必然。

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